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Science雄文，化廢為寶的諾獎級新發(fā)現(xiàn)！
作者： 來源： 時間：2020-12-01 訪問量： 1223 |
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近日，威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的科學(xué)家們通過梳理海洋中的抗菌素，發(fā)現(xiàn)了一種新的抗真菌化合物，它能有效地靶向多重耐藥的致命真菌菌株，而不會對小鼠產(chǎn)生毒副作用。研究結(jié)果發(fā)表在Science上。
小科普：微生物包括真菌，細(xì)菌和病毒，很多人會把他們搞混淆。他們之間的區(qū)別是：細(xì)菌是原核生物，無核膜核仁，細(xì)胞器較少；病毒沒有細(xì)胞結(jié)構(gòu)；真菌是一種既不是植物，也不是動物的真核生物，具有完整的細(xì)胞結(jié)構(gòu)。針對細(xì)菌引起的感染，使用抗細(xì)菌劑（青霉素，頭孢菌素，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，四環(huán)素等）；針對病毒引起的感冒，老實在床上躺幾天（別瞎吃抗生素或退燒藥哈）。 然而，針對真菌感染導(dǎo)致的腳氣或灰指甲等，這個挺難搞的。因為真菌和人體細(xì)胞具有相似的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，要殺死存于體內(nèi)的真菌，自然是“殺敵一千，自損八百”的結(jié)果，甚至是“殺敵八百，自損一千”的后果。 難怪知乎網(wǎng)友這么評價治療灰指甲的過程：
真菌在地球的存在史可以追溯到24億年前，期間恐龍，猛犸象，劍齒虎等都相繼滅絕（由于氣候變化導(dǎo)致的環(huán)境突變），而真菌依舊活得好好的。由此可見，真菌具有很強(qiáng)的適應(yīng)性。真菌好溫喜濕，適于生長在22-26攝氏度， 95-100%的相對濕度，以及pH5.0-6.5。（致?。┱婢饶軌蚯址钙つw和毛發(fā)，也能夠侵犯人體皮膚，黏膜，深部組織和內(nèi)臟。 科學(xué)家們像農(nóng)民一樣在土壤里“精耕細(xì)作”，從土壤細(xì)菌中分離出了大多數(shù)抗真菌藥物。然而，當(dāng)他們繼續(xù)試圖從這些土壤細(xì)菌中尋找新藥時，往往會反復(fù)發(fā)現(xiàn)相同的分子。 而這項來自威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的最新研究顯示：一個由麥迪遜分校的化學(xué)家、生物學(xué)家和醫(yī)生組成的團(tuán)隊從美國國立衛(wèi)生研究院獲得了為期五年、價值3000萬美元的資助（6個RO1?。?，著重從被忽視的環(huán)境中的細(xì)菌中搜集有用的新抗菌藥物。他們在佛羅里達(dá)群島的一種海鞘------einascidia turbinate中，分離鑒定出新型抗真菌劑Turbinmicin。 領(lǐng)導(dǎo)Turbinmicin項目的UW-Madison藥學(xué)院教授Tim Bugni說：“很多陸地生態(tài)系統(tǒng)中源自細(xì)菌的藥物資源已經(jīng)被挖掘得比較徹底，然而，海洋環(huán)境中有數(shù)量龐大的細(xì)菌，而它們的藥用價值幾乎沒有被調(diào)查過。” 為了糾正這一疏忽，Bugni與UW醫(yī)學(xué)與公共衛(wèi)生學(xué)院傳染病教授David Andes、UW-Madison細(xì)菌學(xué)教授Cameron Currie及其同事合作，尋找被忽視的生態(tài)系統(tǒng)。具體來說，他們試圖從海洋動物中發(fā)現(xiàn)新型細(xì)菌，然后對它們進(jìn)行新型抗菌化合物的篩選。 為了鑒定turbinmicin，研究團(tuán)隊首先在2012年至2016年期間從佛羅里達(dá)群島收集海洋生活的無脊椎動物。從這些動物中，他們鑒定并培育了近1500株放線菌，這類細(xì)菌也是產(chǎn)生了許多臨床抗生素的細(xì)菌。他們使用篩選方法，優(yōu)先選擇了174株菌株進(jìn)行耐藥性念珠菌的測試。耐藥性念珠菌是一種日益突出和危險的致病真菌。近一半的全身性念珠菌感染患者會死亡。Bugni說："我們在本文中針對的念珠菌菌株對現(xiàn)有的三類抗真菌藥物都有抗性"。 研究人員從患者中分離出的39種真菌------這些菌株既代表了不同的物種，又涵蓋了所有已知的真菌對現(xiàn)有藥物的耐藥性進(jìn)化方式。他們測試了純化的Turbinmicin的有效性。在實驗室條件里，Turbinmicin在低濃度下幾乎能停止或殺死所有真菌菌株，這表明它具有強(qiáng)大的效果。
體外試驗成功后，科學(xué)家們立即實施了體內(nèi)試驗------小鼠模型。他們在感染了抗藥性念珠菌和煙曲霉菌菌株的小鼠中進(jìn)行了類似實驗，也證明了Turbinmicin對抗藥性真菌的攻擊能力。由于真菌和動物關(guān)系密切，且具有相似的細(xì)胞機(jī)制，抗真菌藥一般對動物有毒副作用。然而，即使在濃度比最低劑量高1000倍的情況下，Turbinmicin在小鼠身上也沒有顯示出毒副作用（這簡直是奇跡了）。Turbinmicin的有效劑量對于一個平均體重的成年人來說只有幾十毫克，比許多其他抗生素的劑量還要少。 為啥Turbinmicin就精準(zhǔn)打擊真菌這個害蟲呢？根據(jù)UW-Madison 遺傳學(xué)教授 Anjon Audhya領(lǐng)導(dǎo)的酵母實驗，Turbinmicin似乎在針對真菌的細(xì)胞包裝和組織系統(tǒng)。Turbinmicin阻斷了蛋白質(zhì)Sec14p的作用，最終結(jié)果是像念珠菌這樣的酵母菌無法萌芽繁殖。其他種類的真菌在接觸到Turbinmicin后，可能很難將細(xì)胞內(nèi)容物穿梭到周圍生長。
Sec14p的蛋白結(jié)構(gòu) Sec14是在酵母中發(fā)現(xiàn)的一種胞漿蛋白，調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能，與細(xì)胞內(nèi)運輸有關(guān)的功能方面起著重要作用。Sec14p表現(xiàn)出兩個不同的域，由12個?-螺旋體，6個 |
