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原文獻：Discovery of Digenic Mutation, KCNH2 c.1898A > C and JUP c.916dupA, in a Chinese Family with Long QT Syndrome via Whole-Exome Sequencing

先天性長QT綜合征（Long QT syndrome，LQTS）是一類以心電圖QT間期延長為主要特征的遺傳性心律失常疾病。臨床上患者可自發(fā)出現(xiàn)多形性室性心動過速、心室顫動，進而導致患者暈厥甚至發(fā)生心臟性猝死。至今已有約15個LQTS相關致病基因被報道，其中KCNQ1（LQT1）、KCNH2（LQT2）、SCN5A（LQT3）基因是LQTS的3個主要致病基因，約占LQTS患者的80%。隨著基因檢測在遺傳性心律失常分子診斷中的應用，越來越多遺傳學研究也將為臨床遺傳報告的解讀提供參考依據(jù)。

病例描述

趙曉燕教授與董建增教授團隊報道了一個LQTS的家系。在這個家系中，先證者是一名15歲的男性患兒，曾多次出現(xiàn)暈厥。在外院住院期間，出現(xiàn)尖端扭轉型室速、室顫，并通過電除顫復律?；颊弑敬稳朐汉笮碾妶D主要表現(xiàn)為竇性心律，QTc為526ms，V2、V4導聯(lián)出現(xiàn)雙向T波。超聲心動圖與核磁共振心肌成像排除心臟結構異常。對于患者的高心臟性猝死風險，醫(yī)療團隊建議植入埋藏式除顫器，但患者父母拒絕。在給予普萘洛爾的藥物治療后，患者好轉出院。

患兒的父親曾有暈厥史，心電圖QTc為462ms?；純旱墓霉米允瞿贻p時發(fā)生過暈厥，但QTc正常，為405ms。研究團隊隨后對先證者進行了全外顯子組基因測序，檢測出KCNH2基因錯義突變c.1898A>C（p.N633T）與JUP基因插入移碼突變c.916dupA。先證者攜帶的KCNH2 c.1898A>C突變遺傳自其父系家庭，其中患者父親與姑姑均攜帶此突變。而JUP c.916dupA突變遺傳自先證者母系家庭。

LQTS家系圖與家系成員攜帶突變情況

討論

創(chuàng)新點1

該研究是KCNH2 p.N633T突變在LQTS患者中的首個報道。KCNH2編碼的HERG鉀離子通道α亞基主要負責心肌復極化過程中的快速延遲整流鉀電流（Ikr）。該突變位于HERG鉀離子通道的關鍵區(qū)域，膜孔區(qū)（pore region），也是致病突變的熱點區(qū)域。該突變在正常東亞人群數(shù)據(jù)庫中頻率為0。該蛋白位點的其它氨基酸突變N633S已被ClinVar數(shù)據(jù)庫收錄為致病性變異。再加上蛋白有害性功能預測結果，以上證據(jù)表明該KCNH2 p.N633T突變?yōu)榧膊∠嚓P的致病性突變。

該突變的發(fā)現(xiàn)不僅拓展了LQTS相關的致病突變譜，也進一步豐富了國人LQTS致病突變數(shù)據(jù)，為今后該類患者的遺傳檢測結果判讀提供了切實的參考依據(jù)。

創(chuàng)新點2

近年來越來越多的研究關注到并非所有的遺傳性心律失常為單基因遺傳模式，也稱孟德爾遺傳模式（Mendelian inherited pattern）。有的如Brugada綜合征（BrS）、早期復極綜合征（ERS）均發(fā)現(xiàn)了2個或以上的基因突變共同作用的致病模式，這種情況下往往由1個主效基因突變加1個或多個次效變異所導致。LQTS也不例外，大約5%-10%的LQTS患者攜帶有多個致病基因突變。

據(jù)報道相較于單個突變的攜帶者，攜帶有多個致病突變的LQTS患者具有更嚴重的表型、更高的猝死風險與更早的發(fā)病年齡。大約有10%-35%的LQTS患者并未出現(xiàn)臨床表型，這也從側面提示了在少數(shù)病例中，基因突變并非唯一的表型決定因素。

該報道中的先證者發(fā)病年齡較早（10歲發(fā)?。?，并多次出現(xiàn)心臟性猝死事件。研究團隊發(fā)現(xiàn)先證者同時攜帶JUP基因的c.916dupA突變。JUP編碼的Junction plakoglobin蛋白參與心肌細胞橋粒結構的形成，是致心律失常性心肌病（ARVC）的致病基因之一。JUP c.916dupA突變能夠造成JUP基因發(fā)生移碼改變，干擾正常JUP蛋白的合成。然而本例中先證者并未表現(xiàn)出心肌結構的異常。

考慮到整個家系內(nèi)攜帶有單一突變的家庭成員并未出現(xiàn)先證者類似的嚴重的表型，因此尚不能排除KCNH2與JUP基因突變共同作用導致的先證者臨床表型。具體發(fā)生機理依賴于更深入的研究。

總結

本文首次在具有嚴重臨床表型的LQTS患者中鑒定出KCNH2 c.1898A>C與JUP c.916dupA雙基因雜合突變。這項工作不僅拓展了LQTS相關致病突變譜，同時也提示基因檢測在LQTS分子診斷中的重要作用。

參考文獻

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3. Bezzina Connie R., Lahrouchi Najim, Priori Silvia G. Genetics of Sudden Cardiac Death. Circulation Research. 2015;116:1919–1936.

述評者背景：

申陽，臨床醫(yī)學博士，南昌大學第二附屬醫(yī)院醫(yī)學遺傳科主治醫(yī)師，江西省醫(yī)學分子重點實驗室高通量測序平臺骨干。江西省醫(yī)學會醫(yī)學遺傳分會委員。主要從事單基因遺傳病的遺傳咨詢、分子診斷與醫(yī)學遺傳學的研究工作，尤其擅長遺傳性心臟病方向（心肌病、遺傳性心律失常與離子通道病、先天性心臟大血管畸形等）。以第一作者或參與作者發(fā)表SCI文章13篇，在研國家自然科學基金1項?！禖ardiovascular Toxicology》雜志編委，《Cardiovascular Innovations and Applications》雜志青年編委。

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