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抑制EZH2新方法－首個(gè)EED-EZH2蛋白相互作用抑制劑用于抗三陰性乳腺癌
作者： 來源： 時(shí)間：2022-08-12 訪問量： 1048 |
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近日，澳門大學(xué)中華醫(yī)藥研究院梁重恒教授團(tuán)隊(duì)、寧波大學(xué)楊冠軍副研究員、西北工大王萬河副教授和香港浸會(huì)大學(xué)馬迪龍副教授等在Acta Materia Medica上發(fā)表了題為“Identification of a cytisine-based EED-EZH2 protein-protein interaction inhibitor against metastasis in triple-negative breast cancer cells”（doi.org/10.15212/AMM-2022-0006）的研究論文。
三陰性乳腺癌（Triple-negative breast cancer, TNBC）是一類組織學(xué)分級(jí)高、侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差的乳腺癌亞型。由于其超強(qiáng)的轉(zhuǎn)移和侵襲能力、顯著的化療耐藥性和缺乏靶向藥物，TNBC已成為臨床上乳腺癌致死的主要亞型。EZH2是一種組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，也是多梳抑制復(fù)合物PRC2的一個(gè)亞基。它通過PRC2依賴的甲基化組蛋白3上的第27位賴氨酸(H3K27me3)，參與轉(zhuǎn)錄抑制。 多項(xiàng)研究表明，EZH2的過表達(dá)與TNBC的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。EZH2能促進(jìn)乳腺癌干細(xì)胞(Cancer stem cells, CSC)的擴(kuò)增，進(jìn)而導(dǎo)致TNBC的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移，EZH2基因缺失可有效抑制TNBC細(xì)胞生長。這些研究促進(jìn)了EZH2小分子抑制劑作為新型抗TNBC藥物的研究。 近年來已成功開發(fā)了幾種EZH2的小分子酶抑制劑，然而，一些研究表明，在TNBC中EZH2的基因敲除和酶抑制之間存在明顯表型差異，并進(jìn)一步在幾種癌癥模型中證實(shí)了EZH2非催化功能的主導(dǎo)作用。此外，癌細(xì)胞常對(duì)靶向催化功能區(qū)的EZH2抑制劑產(chǎn)生耐藥突變，從而影響抗癌效果。因此，針對(duì)EZH2非催化和催化功能的抑制劑比僅靶向催化活性具有更廣泛的治療潛力。胚胎外胚層發(fā)育蛋白(EED)是PRC2復(fù)合物的組成部分, 它通過與EZH2互作維持PRC2的酶活性。因此，無論EZH2酶的突變狀態(tài)如何，阻斷EED和EZH2的蛋白-蛋白相互作用（Protein-protein interaction, PPI）可能是抑制EZH2活性的一種新方法。
本研究通過體外虛擬篩選結(jié)合熒光偏振分析，成功篩選得到一個(gè)具有較高的EED-EZH2 PPI抑制活性的胞嘧啶衍生物1，化合物1通過選擇性地與EED結(jié)合，阻斷EED與EZH2的蛋白相互作用，進(jìn)而下調(diào)的CSCs和遷移相關(guān)標(biāo)志物，有效抑制TNBC細(xì)胞增殖和遷移。胞嘧啶衍生物1是首個(gè)報(bào)道對(duì)TNBC具有抗轉(zhuǎn)移活性的靶向EED-EZH2 PPI抑制劑。 本文揭示了胞嘧啶衍生物作為EED-EZH2 PPI抑制劑的研發(fā)提供了新的思路，同時(shí)展示了EED-EZH2 PPI在TNBC轉(zhuǎn)移的靶向治療中的可行性和意義。 作者簡(jiǎn)介：
程莎莎，澳門大學(xué)中華醫(yī)藥研究院生物醫(yī)藥博士研究生在讀。主要研究蛋白與蛋白相互作用抑制劑在癌癥治療方面的應(yīng)用。目前以第一作者在Acta Pharm Sin B，和J Hematol Oncol等sci期刊發(fā)表論文4篇。
楊冠軍，生物醫(yī)藥博士，寧波大學(xué)海洋學(xué)院副研究員。2020年畢業(yè)于澳門大學(xué)中華醫(yī)藥研究院。主要從事小分子表觀遺傳調(diào)控劑和蛋白蛋白互作抑制劑的開發(fā)及作用機(jī)理方向的研究。擔(dān)任Acta Materia Medica雜志青年編委。目前以第一作者及通訊作者在Angew Chem Int Ed Engl，Acta Pharm Sin B，和J Hematol Oncol等SCI期刊發(fā)表論文16篇。
王萬和，化學(xué)博士，西北工業(yè)大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院副教授。2019年畢業(yè)于香港浸會(huì)大學(xué)化學(xué)系，主要從事小分子抑制劑的開發(fā)及診療一體化發(fā)光探針的合成。目前以第一作者及通訊作者發(fā)表sci論文60余篇。 通訊作者：
馬迪龍，香港浸會(huì)大學(xué)副教授，主要研究方向?yàn)殚_發(fā)發(fā)光探針，計(jì)算機(jī)輔助藥物發(fā)現(xiàn)。在分子建模的輔助下進(jìn)行配體的合理設(shè)計(jì)和篩選，以及候選化合物的計(jì)算機(jī)輔助先導(dǎo)優(yōu)化方面具有豐富的經(jīng)驗(yàn)。在多個(gè)國際期刊發(fā)表> 300篇SCI研究文章。 梁重恒，澳門大學(xué)中華醫(yī)藥研究院和健康科學(xué)學(xué)院教授。主要研究方向?yàn)榘l(fā)現(xiàn)重要分子靶標(biāo)的天然產(chǎn)物、金屬基化合物和治療診斷劑，特別是蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用和基因調(diào)控的調(diào)節(jié)劑。開發(fā)用于藥物篩選和有害物質(zhì)檢測(cè)的發(fā)光高通量傳感方法，用于質(zhì)量控制和食品安全。這些研究領(lǐng)域涉及廣泛，包括分子生物學(xué)、藥理學(xué)、計(jì)算化學(xué)、分析化學(xué)和化學(xué)合成。在多個(gè)國際期刊發(fā)表>300篇SCI研究文章，h-index: 59 (Scopus)，總引用>10000次。 Acta Materia Medica是一本由愛爾蘭Compuscript出版社出版的金色開源(Gold open access)英文期刊(https://amm-journal.org/)，國際標(biāo)準(zhǔn)期刊號(hào)（ISSN）：2737-7946。該刊旨在快速報(bào)道國際藥學(xué)領(lǐng)域的最新前沿成果，推動(dòng)全球藥學(xué)領(lǐng)域的知識(shí)共享，打造國際一流藥學(xué)期刊和藥學(xué)領(lǐng)域科學(xué)共同體建設(shè)平臺(tái)。 現(xiàn)有來自全球著名學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的49位學(xué)者擔(dān)任編委，其中中國17人、美國18人、日本4人、丹麥2人、德國1人、英國3人、澳大利亞1人、新西蘭1人、芬蘭1人、匈牙利1人。 Acta Materia Medica 由上海中醫(yī)藥大學(xué)首席教授徐宏喜和美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院終身教授魏文毅擔(dān)任共同主編，華中科技大學(xué)同濟(jì)藥學(xué)院李華教授擔(dān)任執(zhí)行主編。
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