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近日，成都大學(xué)藥學(xué)系李寒梅特聘研究員為第一作者，成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)系石三軍教授為通訊作者，聯(lián)合密歇根大學(xué)甘晶瑤博士等在Acta Materia Medica上合作發(fā)表了題為“Recent advances in nano-targeting drug delivery systems for rheumatoid arthritis treatment”的綜述論文。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis, RA）是一種伴有炎性浸潤與進(jìn)行性關(guān)節(jié)損傷的慢性自身免疫性疾病。RA發(fā)病通常會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨破壞和周圍骨侵蝕，最終損害關(guān)節(jié)的完整性和功能，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。RA的確切病因目前尚不明確，可能與環(huán)境、遺傳和精神狀態(tài)等因素有關(guān)。RA的發(fā)病與免疫系統(tǒng)密切相關(guān)，其機(jī)制主要為外界抗原通過與Toll樣受體結(jié)合刺激機(jī)體產(chǎn)生固有免疫應(yīng)答，從而激活巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞等免疫細(xì)胞，使其在關(guān)節(jié)炎部位募集并釋放促炎細(xì)胞因子(如TNF-α, IL-1 和IL-6等)，促進(jìn)炎癥的發(fā)展。

目前，常用于治療RA的藥物有非甾體抗炎藥、抗風(fēng)濕藥物、糖皮質(zhì)激素、生物制劑等，但這些藥物大多面臨半衰期短、靶向性差、毒副作用強(qiáng)等問題。納米藥物遞送系統(tǒng)如脂質(zhì)體、聚合物膠束、白蛋白納米粒、仿生納米顆粒等（如圖1）能有效控制藥物的釋放，延長藥物的半衰期，增加藥物的靶向性，降低藥物的全身毒副作用，從而被廣泛用于關(guān)節(jié)炎藥物的遞送。

圖1 常用的關(guān)節(jié)炎靶向納米藥物遞送系統(tǒng)

目前，靶向類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的策略主要有兩種：被動(dòng)靶向策略和主動(dòng)靶向策略。

如圖2所示，在RA的炎癥微環(huán)境中，炎癥關(guān)節(jié)周圍的血管會(huì)出現(xiàn)增生和擴(kuò)張，當(dāng)納米粒子經(jīng)過炎癥部位的血管時(shí)，會(huì)從增大的血管間隙中滲漏，并通過炎癥細(xì)胞介導(dǎo)而蓄積在炎癥關(guān)節(jié)，這是納米粒子經(jīng)被動(dòng)靶向至炎癥部位的機(jī)制，也被稱為 ELVIS 效應(yīng)（Extravasation through leaky vasculature and subsequent inflammatory cell-mediated sequestration，炎癥部位增加的血管通透性和炎性細(xì)胞攝取作用）。研究表明，炎癥被動(dòng)靶向效率與納米的尺寸，表面性質(zhì)等密切相關(guān)。尺寸為20-200 nm的納米粒子通過ELVIS效應(yīng)靶向至炎癥部位的效率較高。以聚乙二醇等親水柔性材料對納米進(jìn)行表面修飾，能抑制血清蛋白的吸附，逃避網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬，從而進(jìn)一步提高納米粒對炎癥的被動(dòng)靶向效率。

圖2 炎癥組織的ELVIS效應(yīng)示意圖

主動(dòng)靶向是利用合適的靶向配體對納米載體進(jìn)行修飾，將藥物靶向遞送至特定的組織和器官。RA的疾病進(jìn)程涉及炎癥反應(yīng)和血管再生，許多細(xì)胞如巨噬細(xì)胞，成纖維細(xì)胞，上皮細(xì)胞在其中扮演重要角色。這些細(xì)胞在激活或者炎性條件下可以產(chǎn)生一些特殊的分子。比如，巨噬細(xì)胞在活化狀態(tài)下會(huì)高表達(dá)一些特殊分子如葉酸受體，甘露糖受體、清道夫受體， CD44受體等。內(nèi)皮細(xì)胞在炎性條件下，表面會(huì)高表達(dá)αvβ3-整合素受體、E-選擇素受體、血管細(xì)胞黏附分子-1等。利用可以與這些受體特異結(jié)合的配體對納米進(jìn)行修飾，可以將藥物靶向遞送至關(guān)節(jié)炎部位。如圖3所示，利用葉酸、透明質(zhì)酸、甘露糖或硫酸葡聚糖等修飾納米載體，可以將關(guān)節(jié)炎治療藥物靶向遞送至關(guān)節(jié)病灶部位，提升治療效果。

圖3 配體修飾的納米粒子主動(dòng)靶向至關(guān)節(jié)炎部位的機(jī)制

目前，雖然納米載體可以有效地改善RA藥物的治療效果，但是進(jìn)入臨床應(yīng)用的卻很少。納米載體在體內(nèi)的穩(wěn)定性、靶向性和生物相容性有待進(jìn)一步提高。

開發(fā)更優(yōu)異的納米載體對于RA治療具有重要的意義。

原文鏈接：

https://www.scienceopen.com/hosted-document?doi=10.15212/AMM-2022-0039

Acta Materia Medica是一本由愛爾蘭Compuscript出版社出版的金色開源(Gold open access)英文期刊(https://amm-journal.org/)，國際標(biāo)準(zhǔn)期刊號（ISSN）：2737-7946。該刊旨在快速報(bào)道國際藥學(xué)領(lǐng)域的最新前沿成果，推動(dòng)全球藥學(xué)領(lǐng)域的知識共享，打造國際一流藥學(xué)期刊和藥學(xué)領(lǐng)域科學(xué)共同體建設(shè)平臺。 現(xiàn)有來自全球著名學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的55位學(xué)者擔(dān)任編委，其中中國19人、美國22人、日本4人、丹麥2人、德國1人、英國3人、澳大利亞1人、新西蘭1人、芬蘭1人、匈牙利1人。Acta Materia Medica 由上海中醫(yī)藥大學(xué)首席教授徐宏喜和美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院終身教授魏文毅擔(dān)任共同主編，福建中醫(yī)藥大學(xué)李華教授擔(dān)任執(zhí)行主編。