国产最火爆高潮拔不出来的黑人网站_亚洲AV无码专区在线播放不卡_久久五月天婷综合波多野结衣_免费网站免费观看蜜桃射破屁屁_免费av片在线看精品一区_日韩在线中文av_亚洲欧美日韩高清电影_欧美性爱视频A_男人桶进女人下部猛进猛出_亚洲黄色a级片

近日，山東大學(xué)藥學(xué)院展鵬教授課題組在Acta Materia Medica上發(fā)表了題為“Recent advances in the molecular design and applications of proteolysis targeting chimera-based multi-specific antiviral modality”的綜述論文（http://doi.org/10.15212/AMM-2023-0019），總結(jié)并討論了PROTAC策略在抗病毒藥物領(lǐng)域的研究進(jìn)展。

病毒感染疾病嚴(yán)重危害人類生命健康與社會發(fā)展。艾滋病、乙肝等慢性傳染性疾病依然難以根治。近年來甲流H1N1、埃博拉病毒、寨卡病毒、基孔肯雅熱及三次高致病性冠狀病毒等新發(fā)病毒頻頻爆發(fā)，未來可能爆發(fā)的新病毒將是人類面臨的潛在威脅。因此，研發(fā)全新作用機(jī)制的抗病毒藥物是當(dāng)前及未來的重大科研課題。

多特異性藥物（Multispecific drugs ）代表現(xiàn)代藥物研發(fā)的新一輪革命性浪潮。特別是蛋白降解靶向嵌合體（Proteolysis targeting chimera，PROTAC），作為多特異性藥物的典型類型，利用鄰近誘導(dǎo)效應(yīng)（Proximity-Induced Reactivity）同時招募靶蛋白和E3泛素連接酶，從而形成靶蛋白-PROTAC-E3泛素連接酶的三元復(fù)合物，使靶蛋白被E3連接酶泛素化。被泛素化的蛋白可以被細(xì)胞內(nèi)的蛋白酶體特異性識別并降解，與此同時PROTAC被釋放重新參與循環(huán)（圖1）。

圖1 PROTAC介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解的機(jī)制圖

PROTAC技術(shù)通過利用生物體內(nèi)天然存在的泛素蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）來誘導(dǎo)靶蛋白催化降解，已成為一種很有前景的藥物設(shè)計策略（圖1），區(qū)別于傳統(tǒng)小分子抑制劑“占據(jù)驅(qū)動”的獨特作用機(jī)制使PROTAC技術(shù)得到了廣泛關(guān)注和應(yīng)用，其在抗病毒領(lǐng)域的優(yōu)勢也逐漸顯現(xiàn)。

在這篇論文中，作者首先介紹了當(dāng)前傳統(tǒng)抗病毒藥物研發(fā)的瓶頸以及PROTAC技術(shù)具有的獨特優(yōu)勢，包括高催化活性、克服耐藥突變、高選擇性和靶向“不可成藥”蛋白等。接著詳細(xì)總結(jié)了近年來已報道的針對不同靶點的抗病毒PROTACs：1）靶向NS3/4A的抗HCV PROTACs；2）靶向血凝素（HA）、神經(jīng)氨酸酶（NA）及聚合酶核酸內(nèi)切酶的抗流感病毒PROTACs；3）靶向細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK9）的抗HCMV PROTACs；4）靶向3CLpro的抗SARS-CoV-2的PROTACs等。

同時作者也指出，PROTAC技術(shù)仍然面臨許多問題和挑戰(zhàn)：1）PROTAC的高分子量；2）較差的細(xì)胞滲透性；3）E3連接酶及l(fā)inker的種類與數(shù)量有限；4）當(dāng)PROTAC濃度高時觀察到的“Hook效應(yīng)”；5）驗證作用機(jī)制所涉及的方法復(fù)雜性（圖2）；6）在長期使用的慢性疾病中PROTAC的潛在毒性等。

圖2 PROTAC在抗病毒領(lǐng)域的作用機(jī)制的表征方法

盡管PROTAC技術(shù)在抗病毒領(lǐng)域的應(yīng)用處于起步階段，成功的抗病毒PROTACs數(shù)量相對較少，但已報道的抗病毒PROTACs的顯著生物活性足以證明它們在具有催化活性以及克服病毒耐藥突變等方面具有獨特的優(yōu)勢。隨著靶向蛋白降解技術(shù)的不斷發(fā)展以及對病毒結(jié)構(gòu)功能的深入認(rèn)識，基于PROTAC的多特異性抗病毒藥物一定會為患者帶來新的福音。