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擴張型心肌病（簡稱擴心病，DCM) 是一種最常見的原發(fā)性心肌疾病，迄今病因和發(fā)病機制尚未完全明確，但近年來，隨著遺傳學的進展，遺傳因素在擴心病發(fā)病機制中占有重要作用，目前已報道的擴心病已知致病基因超過60個基因，其中，最常見的致病 基因就是肌聯(lián)蛋白編碼基因-TTN。

肌聯(lián)蛋白基因（ TTN ）位于染色體 2q31， 由365個外顯子組成，所編碼的肌聯(lián)蛋白（T itin ），在體內存在多種不同亞型，該蛋白是人體內分子量最大的蛋白質，由 27000-33000個氨基酸，分子量 可達2900-3800 KDa，主要在骨骼肌和心肌組織表達。TTN基因突變可導致多種心肌病，最常見的是擴心病。

2012年《新英格蘭醫(yī)學雜志》權威報道18%散發(fā)擴心病患者和25% 擴心病家系是由TTN基因突變引起的。到目前為止，已有超過6000種TTN基因的突變或罕見變異位點與擴心病有關，且大多數(shù)分布在A帶區(qū) 域。

近期，董建增教授團隊在 3個 擴心病家系中，利用全外顯子序列和一代 Sanger 驗證，篩選出3個 TTN 可疑致病突變位點（ c.G20137T, c.G52522T, c.44610- 2a >C） （見原文中的表 -2 ），該突變位點在dbSNP、千人基因、ClinVar 數(shù)據庫以及外顯子組 ExAC數(shù)據庫 中均未頻率記錄，且為臨床上首次報道與擴心病相關 TTN基因 突變位點。

由于該研究是在擴心病家系，而非散發(fā)患者中篩選出的新的 TTN 突變位點，家系中基因與臨床表型共分離規(guī)律有助于排除遺傳噪音所致的假陽性。同時，在該研究的 3個擴心病 家系患者中，存在明顯的心律失常（房顫、左束支傳導阻滯和室性心動過速）。

通常認為，TTN基因突變所致的擴心病患者臨床表型與一般散發(fā)擴心病患者之間無明顯差異，但少數(shù)研究提示TTN基因突變可增加擴心病患者心律失常（房顫、非持續(xù)性室性心動過速和持續(xù)性室性心動過速）和心血管事件發(fā)生的風險。至于在該研究的擴心病家系-A中，是否存在 TTN基因 位點突變（c.G52522T）引起血糖代謝異?；蛱悄虿〉膯栴}，目前未見相關報道，值得進一步探討。

此外，對所篩選出來的TTN基因突變位點進行功能學驗證，將更能明確該突變位點是否為致病突變。但由于TTN基因太大，在進行常用的斑馬魚模型功能驗證時，基因克隆上會增加額外的困難。而擴心病家系中致病基因突變位點的明確，有利于家系成員的篩查，對突變位點攜帶者進行早期診斷及早期藥物治療，有助于延緩擴心病臨床進程，降低擴心病的病死率。

同時，該研究中這些新的TTN基因突變位點的發(fā)現(xiàn)，擴大了中國擴心病患者TTN突變譜，為中國擴心病患者的診斷和治療提供了新的基因靶點。

述評者背景：

李小平， 副主任醫(yī)師/研究員，博士/博士后，博士生導師，第七屆中華醫(yī)學會電生理與起搏分會青年委員 ，第三屆四川省心電生理與起搏專委會青年委員會副主任委員。曾先后在加拿大和美國公派留學，主要從事臨床心臟電生理工作，研究領域為心肌病和心律失常臨床預后及遺傳學研究。近10年來，以項目負責人，主持國家自然科學基金3項，以第一作者或通訊作者（包括并列）發(fā)表SCI收錄論文29篇。2014年入選四川省學術和技術帶頭人后備人選，2015和2016年分別獲四川省青年科技獎（青年人才）。

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