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近日，上海智峪生物科技有限公司（以下稱‘智峪生科’）王晟博士團(tuán)隊(duì)聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)任若冰研究員在Acta Materia Medica上發(fā)表了題為"Structure prediction of the entire proteome of monkeypox variants"的研究論文(doi.org/10.15212/AMM-2022-0017)【1】。本文共同第一作者為智峪生科小分子算法負(fù)責(zé)人鄭良振博士及中科院深圳先進(jìn)院孟金濤研究員。

當(dāng)前，猴痘病毒在許多國家傳播。猴痘屬于罕見的人畜共患正痘病毒，其引起的疾病癥狀與天花相似但癥狀較輕，可以通過身體接觸、粘膜表面或被污染的物體傳播。隨著上世紀(jì)八十年代天花在各個國家被陸續(xù)根除后停止天花疫苗接種，猴痘成為目前最嚴(yán)重的痘病毒之一。除了通過避免猴痘從主要的動物到人的傳播來預(yù)防外，接種疫苗和開發(fā)抗病毒藥物成為了預(yù)防猴痘感染的有效手段【2】。

目前全世界發(fā)現(xiàn)的猴痘病毒演化支包括西非演化支和剛果盆地演化支，也被稱為中非演化支。通過最近報(bào)告的猴痘病毒的基因組序列分析，該病毒屬于西非分支。隨著世界范圍內(nèi)猴痘病例的增加，更好地了解猴痘新變種對加快抗猴痘疫苗和藥物的開發(fā)具有重要意義。

王晟博士團(tuán)隊(duì)從NCBI數(shù)據(jù)庫中收集整理了1996年剛果病毒株、2018年和2022年西非毒株的完整的蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)集并分別提取了191、190和190個蛋白，對比發(fā)現(xiàn)1996年菌株中有7種蛋白質(zhì)與2018和2022年菌株中顯著不同，而包括BR-209等蛋白質(zhì)的差異可能會影響病毒毒力。隨后，團(tuán)隊(duì)使用基于AlphaFold2框架的AF2 Batch進(jìn)行蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測，獲得所有蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)模型（圖1）。值得一提的是，AF2 Batch算法大約將谷歌Alphafold2算法速度提高了一個數(shù)量級，可以實(shí)現(xiàn)快速高通量蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測。

圖1. 猴痘全蛋白組比對及結(jié)構(gòu)預(yù)測統(tǒng)計(jì)

在完成蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測后，團(tuán)隊(duì)使用了其主導(dǎo)研發(fā)的PointSite模型，對蛋白質(zhì)表面小分子的潛在結(jié)合區(qū)域進(jìn)行注釋（圖2），基于深度結(jié)構(gòu)模型，這些模型提供了蛋白質(zhì)的每個原子組成小分子結(jié)合區(qū)的可能性。研究人員選擇P37來呈現(xiàn)點(diǎn)位結(jié)果，P37同源蛋白在形成天花病毒包膜病毒顆粒中起著核心作用，是抗痘藥物Tecovirimat的有效靶點(diǎn)。該算法可以幫助我們快速選擇具有可能小分子結(jié)合位點(diǎn)的蛋白，用于進(jìn)一步針對特定靶標(biāo)的小分子藥物開發(fā)。

圖2. Pointsite蛋白表面小分子結(jié)合口袋統(tǒng)計(jì)分析及P37蛋白Tecovirimat結(jié)合口袋展示

同時，團(tuán)隊(duì)還利用DeepAlign將猴痘病毒全蛋白組結(jié)構(gòu)在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行比對，生成了結(jié)構(gòu)相似蛋白質(zhì)的清單。例如A35R蛋白的球狀結(jié)構(gòu)域與牛痘病毒的A33R（PDB ID:4LQF）具有高度相似性。據(jù)報(bào)道，A33R是一種細(xì)胞外包膜病毒（EEV）特異性II型膜糖蛋白，由于A33在有效的EEV形成中起著關(guān)鍵作用，并有助于病毒在宿主中的遠(yuǎn)程傳播，是針對EEV的中和抗體開發(fā)的潛在靶點(diǎn)。在A33R蛋白結(jié)構(gòu)中，A33R結(jié)合抗體A2C7形成復(fù)合物，且抗原抗體結(jié)合界面與A35R結(jié)構(gòu)高度保守。因此，猴痘病毒的A35R也是開發(fā)猴痘病毒治療性抗體的潛在靶點(diǎn)（圖3）。

圖3. 猴痘病毒A35R的結(jié)構(gòu)模型，以及其與牛痘病毒A35R的結(jié)構(gòu)比對

此外，為應(yīng)對猴痘病毒的全球急性傳播，智峪生科在文章發(fā)表前已經(jīng)公開其猴痘病毒結(jié)構(gòu)預(yù)測數(shù)據(jù)，以及小分子結(jié)合位點(diǎn)與結(jié)構(gòu)比對信息，以方便廣大科學(xué)家的進(jìn)一步研究【3】。

引用文獻(xiàn)：

1. Liangzhen Zheng, et al., Structure Prediction of the whole Proteome of Monkeypox variants. Acta Materia Medica, 2022, 1(2): 260-264.

2. Petersen BW, Damon IK: Smallpox, Monkeypox, and Other Poxvirus Infections. In Goldman Cecil Medicine. 26th edition. Philadelphia, PA: Elsevier; 2020.

3. https://www.zelixir.com/Monkeypox/index.html

通訊作者介紹

王晟博士，智峪生科首席執(zhí)行官（CEO），擁有10多年國際知名企業(yè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測、篩選、生命科學(xué)等相關(guān)學(xué)術(shù)與工作經(jīng)驗(yàn)，是CASP12/14蛋白接觸圖預(yù)測第一名，蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測方法RaptorX核心開發(fā)者、蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測方法tFold項(xiàng)目帶頭人，負(fù)責(zé)過多個項(xiàng)目開發(fā)和上市產(chǎn)品，擁有制定產(chǎn)品研發(fā)策略和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測開發(fā)的成功經(jīng)驗(yàn)。王晟博士在國際知名期刊上發(fā)表論文60 多篇，會議論文近30篇，包括計(jì)算生物的知名會議ISMB, RECOMB, ECCB等，以及計(jì)算機(jī)視覺/機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域知名會議CVPR, AAAI等 。Google Scholar引用接近5000次，h-index為28。

任若冰博士，于2021年加入復(fù)旦大學(xué)代謝與整合生物學(xué)研究院任青年研究員，研究方向?yàn)榕c重大脂質(zhì)代謝疾病相關(guān)的膜蛋白分子機(jī)制研究，主要聚焦方向包括類固醇分子、脂肪酸分子和鞘磷脂的代謝和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制和藥物開發(fā)，以及針對代謝酶的蛋白質(zhì)改造和挖掘，以第一或通訊作者在Science, Nature Communications, PNAS 等國際一流期刊發(fā)表研究論文。

Acta Materia Medica是一本由愛爾蘭Compuscript出版社出版的金色開源(Gold open access)英文期刊(https://amm-journal.org/)，國際標(biāo)準(zhǔn)期刊號（ISSN）：2737-7946。該刊旨在快速報(bào)道國際藥學(xué)領(lǐng)域的最新前沿成果，推動全球藥學(xué)領(lǐng)域的知識共享，打造國際一流藥學(xué)期刊和藥學(xué)領(lǐng)域科學(xué)共同體建設(shè)平臺。 現(xiàn)有來自全球著名學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的49位學(xué)者擔(dān)任編委，其中中國17人、美國18人、日本4人、丹麥2人、德國1人、英國3人、澳大利亞1人、新西蘭1人、芬蘭1人、匈牙利1人。

Acta Materia Medica 由上海中醫(yī)藥大學(xué)首席教授徐宏喜和美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院終身教授魏文毅擔(dān)任共同主編，華中科技大學(xué)同濟(jì)藥學(xué)院李華教授擔(dān)任執(zhí)行主編。