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AMM重磅綜述｜基于MDM2配基的蛋白靶向降解劑
作者：ISE 來源： 時間：2022-08-05 訪問量： 788 |
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近日，浙江大學醫(yī)學院韓欣研究員和孫毅教授團隊及哈佛大學醫(yī)學院魏文毅教授在Acta Materia Medica上發(fā)表了題為"PROTAC Degraders with Ligands Recruiting MDM2 E3 Ubiquitin Ligase: An Updated Perspective" 的綜述論文（doi.org/10.15212/AMM-2022-0010）。 促癌基因MDM2是一種靶向p53的負調(diào)控因子，促進p53泛素化降解。MDM2通過三種機制阻斷p53: 1）MDM2直接結(jié)合p53的轉(zhuǎn)錄激活域，抑制p53介導的轉(zhuǎn)錄活性; 2）MDM2核輸出信號序列結(jié)合后誘導p53核輸出，從而阻止p53結(jié)合靶DNA; 3）最有效的機制是，MDM2作為E3泛素連接酶促進p53的泛素化降解。因此，阻斷MDM2-p53相互作用已成為發(fā)現(xiàn)和開發(fā)高效MDM2抑制劑的有效策略。
近幾年，蛋白靶向降解PROTAC領(lǐng)域得到了快速的發(fā)展，在通過誘導靶向蛋白降解發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新型小分子療法方面顯示出了明顯的優(yōu)勢。 PROTAC分子由三部分組成：1）一個小分子，專門結(jié)合目標蛋白；2）另一個小分子或肽作為E3配體與E3連接酶結(jié)合；3）化學連接器將前兩部分連接起來。迄今為止，PROTAC技術(shù)已被成功用于靶向降解各種蛋白質(zhì)，包括轉(zhuǎn)錄因子、骨架蛋白、核受體、酶和調(diào)控蛋白，在癌癥治療中表現(xiàn)出來明顯的優(yōu)越性，代表性化合物為PROTAC先驅(qū)Arvinas公司開發(fā)的臨床降解劑ARV-110和ARV-471。 在這篇綜述中，作者歸納總結(jié)了MDM2抑制劑如何用于構(gòu)建幾種基于MDM2的PROTAC降解劑，1）阻斷MDM2-p53結(jié)合，從而穩(wěn)定p53；2）作為PROTAC的E3配體組分，用于降解其他靶向致癌蛋白。
我們知道，人體內(nèi)有超過600中E3連接酶，而用于PROTAC技術(shù)且有配體的僅有10多個，代表性像VHL、CEBN、MDM2等，這也是目前PROTAC技術(shù)的一大挑戰(zhàn)，亟需開發(fā)新型高效的E3連接酶配體，以擴充PROTAC技術(shù)在蛋白降解類藥物研發(fā)中的應(yīng)用。 第一作者/通訊作者介紹 韓欣，浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院特聘研究員，轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究院“化學小分子藥物研發(fā)平臺”負責人，Acta Materia Medica和Cancer Innovation青年編委，專注于原創(chuàng)性小分子藥物的開發(fā)與轉(zhuǎn)化。2007年-2016年本/碩博畢業(yè)于武漢大學藥學院，導師是周海兵教授和董春娥教授；2016年-2021年在國際著名藥物化學家、《Journal of Medicinal Chemistry》前主編、美國密歇根大學醫(yī)學院王少萌教授實驗室從事博士后研究。 前期主要圍繞抗腫瘤和抗病毒小分子藥物進行研究，尤其是在PROTAC抗腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域，取得了一系列較為重要的成果。研究工作已發(fā)表高水平SCI論文26篇，其中第一作者和共同第一作者論文18篇，藥物化學頂級Top1期刊J. Med. Chem. 8篇（其中ESI高被引論文3篇、Faculty Opinions（原F1000Prime）推薦2篇、Highlight論文1篇）。作為主要貢獻者和參與者完成多個PROTAC項目（AR降解劑、BRD4降解劑、MDM2降解劑等）的臨床前評價，擁有1個臨床候選化合物。獲得國內(nèi)外專利17項（國際專利12項，導師外第一發(fā)明人9項），其中10項轉(zhuǎn)讓給美國Roivant Science和中國亞盛醫(yī)藥，金額達1億美元。 共同作者
魏文毅教授現(xiàn)為美國哈佛大學醫(yī)學院終身教授，著名腫瘤生物學家，長期從事腫瘤生物學的基礎(chǔ)研究和腫瘤防治研究工作，在蛋白質(zhì)泛素化和降解領(lǐng)域處于世界領(lǐng)先水平。在Science、Nature、Cell、Cancer Cell、Nature Cell Biology、Cancer Discovery、Molecular Cell、Nature Reviews Cancer等國際頂級期刊發(fā)表論文150余篇，被引頻次超過14000次。 通訊作者
孫毅，浙江大學求是講席教授, 雙聘浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院和浙江大學轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究院，兼任浙江大學濱江研究院生命與大健康研究中心副主任；浙江大學轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究院創(chuàng)始院長、美國科學促進會（AAAS）會士、原美國密歇根大學放射腫瘤學系冠名終身教授。 孫毅教授實驗室長期從事惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機制，分子標志物/抗腫瘤分子靶點鑒定以及小分子抗癌藥物開發(fā)的研究工作，主要利用分子、生化、細胞生物學等技術(shù)手段和條件基因敲除鼠模型研究Cullin-RING ligase泛素連接酶和蛋白擬素化修飾在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用及抗腫瘤靶向藥物研發(fā)。目前正在研發(fā)CRL E3連接酶和擬素化通路的小分子抑制劑。孫毅教授的工作以通訊作者發(fā)表于Dev Cell, JCI, Mol Cell, Nature Communs, PNAS, Science Adv.等國際權(quán)威雜志；發(fā)表論文累計250多篇，H指數(shù)73，累計引用次數(shù) >28500次，連續(xù)多年入選愛思唯爾中國高被引學者。獲得授權(quán)國際國內(nèi)專利10項，相關(guān)研究獲得多項國內(nèi)外科研基金資助；為國家重點研發(fā)計劃項目、國家自然科學基金重點項目負責人。 Acta Materia Medica是一本由愛爾蘭Compuscript出版社出版的金色開源(Gold open access)英文期刊(https://amm-journal.org/)，國際標準期刊號（ISSN）：2737-7946。該刊旨在快速報道國際藥學領(lǐng)域的最新前沿成果，推動全球藥學領(lǐng)域的知識共享，打造國際一流藥學期刊和藥學領(lǐng)域科學共同體建設(shè)平臺。 現(xiàn)有來自全球著名學術(shù)機構(gòu)的49位學者擔任編委，其中中國17人、美國18人、日本4人、丹麥2人、德國1人、英國3人、澳大利亞1人、新西蘭1人、芬蘭1人、匈牙利1人。 Acta Materia Medica 由上海中醫(yī)藥大學首席教授徐宏喜和美國哈佛大學醫(yī)學院終身教授魏文毅擔任共同主編，華中科技大學同濟藥學院李華教授擔任執(zhí)行主編。 |
