蛋白裂解靶向嵌合體(PROTACs)作為新型的靶向蛋白降解技術(shù)，在近幾年迎來(lái)了快速發(fā)展期。在PROTAC藥物研發(fā)中，一個(gè)關(guān)鍵考慮因素是為E3連接酶和靶蛋白選擇合適的配體進(jìn)行組合。利用計(jì)算策略了解PROTAC與E3連接酶或靶蛋白之間的相互作用，有助于合理設(shè)計(jì)、篩選和優(yōu)化藥物。

圖1 PROTAC介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解機(jī)理

近日，由澳門(mén)大學(xué)中藥質(zhì)量研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、中華醫(yī)藥研究院的梁重恒教授團(tuán)隊(duì)在A(yíng)cta Materia Medica（AMM）雜志上發(fā)表了一篇關(guān)于計(jì)算策略用于PROTAC藥物發(fā)現(xiàn)的綜述性文章：Computational strategies for PROTAC drug discovery。

文章指出，一些通過(guò)計(jì)算機(jī)虛擬篩選的策略已被開(kāi)發(fā)用來(lái)模擬POI - PROTAC - E3三元復(fù)合體結(jié)構(gòu)，包括：蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)對(duì)接；Molecular Dynamics；以及直接分析不含蛋白的PROTAC的構(gòu)象結(jié)構(gòu)。本文總結(jié)了近年來(lái)應(yīng)用分子對(duì)接和虛擬篩選發(fā)現(xiàn)的多肽PROTAC藥物（圖1）和小分子PROTAC藥物（圖2），分別針對(duì)以下9個(gè)靶點(diǎn)蛋白：Smad3、PGD2、BRD4、BTK、EZH2、SHP2、EGFR、AR和CDK9。

傳統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)方法耗時(shí)長(zhǎng)，成本高，成功率低。PROTAC分子量大，建立傳統(tǒng)的藥物發(fā)現(xiàn)方法具有挑戰(zhàn)性。虛擬篩選方法，尤其是分子對(duì)接可從大型化合物庫(kù)中識(shí)別新的化學(xué)支架，分析藥物-靶標(biāo)結(jié)合，加速構(gòu)效關(guān)系分析，以及預(yù)測(cè)副作用，極大降低了包括PROTAC在內(nèi)的藥物發(fā)現(xiàn)的成本。

文章同時(shí)指出，PROTAC的藥物發(fā)現(xiàn)仍具有許多挑戰(zhàn)：

1.還需要更多的體內(nèi)數(shù)據(jù)為開(kāi)發(fā)臨床藥物提供支持

2.E3連接酶在體內(nèi)分配不均，必須考慮PROTAC在體內(nèi)的分布

3.還需考慮癌癥等疾病可能通過(guò)不同機(jī)制對(duì)PROTAC產(chǎn)生耐藥

隨著計(jì)算技術(shù)和人工智能的不斷發(fā)展，分子對(duì)接和虛擬篩選對(duì)于未來(lái)PROTAC藥物發(fā)現(xiàn)將會(huì)愈發(fā)具有優(yōu)勢(shì)。此外，隨著靶蛋白以及E3的研究越來(lái)越多，可以并入PROTAC平臺(tái)的配體數(shù)量也大大增加。越來(lái)越成熟的PROTAC技術(shù)，勢(shì)必會(huì)為患者提供新的治療選擇。

原文鏈接：

https://www.scienceopen.com/hosted-document?doi=10.15212/AMM-2022-0041

通訊作者簡(jiǎn)介：

梁重恒，澳門(mén)大學(xué)中華醫(yī)藥研究院和健康科學(xué)學(xué)院教授。主要研究方向?yàn)榘l(fā)現(xiàn)重要分子靶標(biāo)的天然產(chǎn)物、金屬基化合物和治療診斷劑，特別是蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用和基因調(diào)控的調(diào)節(jié)劑。開(kāi)發(fā)用于藥物篩選和有害物質(zhì)檢測(cè)的發(fā)光高通量傳感方法，用于質(zhì)量控制和食品安全。這些研究領(lǐng)域涉及廣泛，包括分子生物學(xué)、藥理學(xué)、計(jì)算化學(xué)、分析化學(xué)和化學(xué)合成。在多個(gè)國(guó)際期刊發(fā)表>300篇SCI研究文章，h-index: 59 (Scopus)，總引用>10000次。